一种用于治疗慢性呼吸系统疾病的药物福多司坦 - 青岛医药卫生杂志社投稿

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一种用于治疗慢性呼吸系统疾病的药物福多司坦

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关键词:

摘要：

福多司坦（Fudosteine）于2001年在日本上市，规格为200mg/片，由三菱制药公司和S.S制药公司生产，化学名为（-）3-[（3-羟丙基）硫代]-L-丙氨酸，福多司坦是一种半胱氨酸衍生物，具有一定的黏液活性，可以抑制呼吸道上皮的杯状细胞、含酸性糖蛋白的杯状细胞增生以及慢性呼吸道疾病的黏液过度分泌[1]。临床上主要应用于改善支气管扩张、肺结核、支气管哮喘、肺气肿、慢性支气管炎、尘肺等呼吸系统疾病所引起的咳嗽、咳痰及痰液黏稠等症状的疾病[2]。福多司坦具有药效较强，适用范围大、不良反应少，市场前景好等特点，所以该药必是同类药的最具优势的产品。福多司坦被日本三菱公司认为是慢性呼吸系统疾病祛痰的首选用药，由此可见，该药物在未来的祛痰药市场上将会有很广阔的未来。

1 福多司坦药物的研究发展历程

综合文献报道，合成福多司坦主要有以下两种方法：一种方法是用热引发、光照或在过氧化物等自由基催化剂存在下，将L-半胱氨酸与烯丙醇[3]反应制备，该法的缺点是：光照条件不适合工业化生产，单独使用无机类过氧化物引发剂，分解温度较高，同样不适合工业化生产。另一种方法是在碱性条件下，使L-半胱氨酸与卤代丙醇[4]反应，反应完成后进行酸化，除去无机盐后以氨水洗脱。该方法会产生无机盐，而福多司坦溶于水，不溶于有机溶剂，所以不易从产物中除去无机盐从而得到产物，导致产品纯度低，收率不高且反应时间较长，同时其生产成本高，不利于工业化生产。

2006年10 月，王亚江等以L-半胱氨酸与丙烯醇为原料合成福多司坦时，发现该反应在紫外线的照射之下，L-半胱氨酸与丙烯醇能极好的反应，收率与不照射紫外相比由40%提高到87.8%[5]。另外，该测试引入正交法，在相对较短的测试时间内，确定了反应的最佳条件，提高了效率，且反应中所产生的三废很少，该方法虽然解决了残渣问题，但反应不完全且得到的产品杂质较多，使后续的产品分离困难化。

2011年5 月，徐桂清等研究以L-半胱氨酸与烯丙醇为原料，以过硫酸钾高硫酸钾-亚硫酸氢钠为催化剂，在氧化-还原催化体系中来合成福多司坦，并且采用新方法对其进行精制。原料价格便宜，易于获得，操作简单，反应副产物少，产品易精制，收率高，且方法对绿色环保，适合工业化生产[6]。该产物易溶于水，并且在有机溶剂如乙醇中具有低溶解度，所以不容易将产物与反应中产生的无机盐分离。该作者发现，在一定的pH下，产物可以溶解在乙醇中而不溶解在丙酮中，可以精炼产品且减少反应副产物并提高收率，这个发现对于产品的提纯精制提供了一个强有力的方法。

2012年9 月，任绮男等发现一个高效率的方法是采用微波来促进药物福多司坦的合成。实验确定微波促进合成福多司坦的最佳条件是反应物配比为1∶4∶5，反应温度为38℃，微波反应时间为3min，蒸馏水用量为10mL，此时实验收率可达92.74%，纯度达99%[7]。但是在实验中，L-半胱氨酸在水中溶解度极低，蒸馏水用量过少，反应进行不完全，会造成产物浪费和收率降低；蒸馏水用量过多，产物溶解也较多，会使之后的产品分离复杂化。

2016年4 月，威海滴速制药有限公司发明以L-半胱氨酸和氧杂环丁烷为原料，在碱性条件下通过升高温度来促使反应进行[8]。整个过程易于控制，操作简单，适合工业化生产。此种方法的优势在于使用水作为溶剂，且反应温度适合于工业化，没有使用金属参加反应，避免了产品出现重金属超标等不好的现象，相对比较环保，在满足市场需求的情况下也同样符合国家生态发展的理念。

2018年9 月，姜玉钦课题组发明了一种在医药化合物的领域的福多司坦的合成[9]。以3-卤代丙基乙酸酯或3-卤代丙基丙酸酯和L-半胱氨酸为起始原料，在碱水溶液中反应制得福多司坦粗品，该福多司坦粗品经过精制得到高纯度福多司坦。此发明反应收率高、条件温和、反应步骤较少且成本低，能够将未知杂质的含量降低到0.1%以下，达到国家的一致性评价且适于工业化生产。在此之前报道的相关文献中，普遍会出现原料成本较高、步骤较繁琐、杂质率较高，不适用于工业化生产，但是对于此种药物的市场需求比较大，由此可见，该课题组发现的此种福多司坦合成新方法对于现实中工业化生产具有很重大的意义。

2 结语和展望

目前我国慢性呼吸系统疾病的形势比较严峻，其发病率、患病率以及病死率均处于较高水平，所以此类疾病一直以来都被人们所重视。而慢性呼吸系统疾病中的慢阻肺已位列中国人死亡原因的前几位，并且，慢性呼吸系统疾病除了导致巨大疾病负担，患者生活的质量远差于健康人，家属因照顾患者也要花费大量的精力。所以，呼吸系统疾病不仅给患者带来巨额的花销费用，还可造成严重的精神价值折磨。那么，在这种严峻的社会形势下，福多司坦的优化工艺或者研发一种新的治疗慢性呼吸系统疾病的药物至关重要，在短时间内前者应该是一个较好的选择。如何让患者用最低的价钱使用这种药，使用后还能在最短的时间内恢复健康，是对患者最好的慰藉，也是对社会的一份贡献，更应该是相关领域人员做科研的动力所在。

文章来源：《青岛医药卫生》网址: http://www.yywsgw.cn/qikandaodu/2021/0306/1177.html